Los opioides (como la oxicodona, morfina, heroína, fentanilo) se unen a los receptores μ-opioides (MOR) en células nerviosas específicas. En el circuito de recompensa del cerebro—especialmente en el área tegmental ventral (VTA) y el núcleo accumbens (NAc)—la activación de los MOR apaga las neuronas GABA locales que normalmente actúan como “freno”. Sin el freno, las neuronas de dopamina se activan más, inundando el NAc con dopamina.

Esta fuerte señal refuerza el aprendizaje para buscar la droga nuevamente. Con el tiempo, el sistema se adapta (tolerancia) y, al suspender el fármaco, aparece el síndrome de abstinencia—signos clave de dependencia (NIDA).

Paso a paso: de la dosis de opioide al aumento de dopamina

1. Unión: Los opioides activan los MOR (receptor acoplado a proteínas Gi/o) presentes en todo el circuito de recompensa. La activación de los MOR inhibe las neuronas al reducir la entrada de calcio y aumentar la salida de potasio (Trieu et al., 2019).
2. Desinhibición en la VTA: Muchos MOR se encuentran en interneuronas GABA que normalmente limitan la actividad de las neuronas dopaminérgicas de la VTA. Los opioides hiperpolarizan estas neuronas GABA, liberando el “freno” y desinhibiendo las neuronas de dopamina (Fields & Margolis, 2015).
3. Liberación de dopamina: Las neuronas de dopamina desinhibidas en la VTA aumentan su disparo fásico, elevando la dopamina en el NAc—una señal clave de recompensa y refuerzo (Nestler, 2014).
4. Aprendizaje de la asociación: Los picos de dopamina fortalecen las asociaciones entre estímulos y droga (condicionamiento clásico), enfocando la atención y la conducta hacia la búsqueda de la sustancia (Volkow & Morales, 2015).

Cómo el uso repetido puede llevar a la dependencia

• Tolerancia (neuroadaptación): Con el uso crónico, las células contrarrestan la señalización de los MOR (por ejemplo, aumentando las vías cAMP/PKA) y modificando las sinapsis en la VTA y otras regiones. Se requieren dosis mayores para obtener el mismo efecto (Nestler, 2001).
• Abstinencia: En centros de estrés y activación como el locus coeruleus (LC), los opioides crónicos aumentan la señalización de cAMP. Al suspender la droga, las neuronas del LC se hiperactivan, produciendo síntomas físicos de abstinencia (ansiedad, sudoración, taquicardia) (Koob & Volkow, 2016).
• Uso compulsivo: La adicción involucra no solo recompensa, sino también circuitos de hábito, motivación y control ejecutivo, lo que hace que la búsqueda de la droga persista a pesar del daño (NIDA—Entendiendo el uso de drogas).

Principales áreas cerebrales (mapa en lenguaje simple)

• VTA: “Origen” de la dopamina de recompensa; los opioides aquí quitan el freno sobre las neuronas de dopamina (Trieu et al., 2019).
• NAc (estriado ventral): Recibe dopamina; codifica recompensa y refuerzo (Nestler, 2014).
• Corteza prefrontal: Normalmente ayuda al autocontrol; su regulación se debilita con el consumo crónico de drogas (Volkow & Morales, 2015).
• Locus coeruleus: Centro de noradrenalina relacionado con la tolerancia y la abstinencia (Koob & Volkow, 2016).

Por qué esto es importante para el tratamiento

Los tratamientos que reducen la activación de los MOR (por ejemplo, buprenorfina, metadona) estabilizan estos circuitos y atenúan los picos de dopamina producidos por opioides ilícitos, ayudando a los pacientes a recuperar el control mientras el cerebro se recalibra (NIDA—Medicamentos para el trastorno por uso de opioides).

1. Orígenes antiguos

El uso de los opioides se remonta a hace más de 5,000 años, cuando las civilizaciones mesopotámicas cultivaban la adormidera (Papaver somniferum). Los sumerios la llamaban “planta de la alegría” y reconocían sus propiedades analgésicas y sedantes. Posteriormente, egipcios, griegos y romanos emplearon el opio tanto en rituales religiosos como en tratamientos médicos.

2. Difusión en la Edad Media

Durante la Edad Media, el opio se expandió por Asia y Europa gracias al comercio árabe. En este periodo se popularizó la preparación conocida como láudano, una tintura alcohólica de opio utilizada ampliamente como analgésico, sedante y remedio contra múltiples enfermedades.

3. Siglo XIX: morfina y heroína

En el siglo XIX se logró aislar la morfina, un alcaloide del opio con un potente efecto analgésico, lo que revolucionó la medicina. Poco después, la heroína fue sintetizada como un derivado que inicialmente se promocionó como tratamiento para la tos y como alternativa “más segura” a la morfina, aunque pronto se descubrió su alto potencial adictivo.

4. Siglo XX: control y prohibiciones

Durante el siglo XX, el consumo problemático de opioides llevó a que muchos países implementaran leyes de control y prohibición. En 1914, por ejemplo, Estados Unidos promulgó la Ley Harrison, que regulaba la venta y distribución de opioides. Al mismo tiempo, se desarrollaron opioides sintéticos como la metadona y la oxicodona para uso médico.

5. Siglo XXI: crisis de los opioides

En las últimas décadas, especialmente en Estados Unidos, se desató una crisis de salud pública relacionada con el uso excesivo y la prescripción indiscriminada de analgésicos opioides. Esto ha causado cientos de miles de muertes por sobredosis y ha impulsado debates sobre la necesidad de un equilibrio entre el acceso al tratamiento del dolor y la prevención de la adicción.